DOI:10.16156/j.1004-7220.2026.01.007
中图分类号:R
王晨艳1,2， 王雁3， 李晓娜2， 陈维毅2
| 【作者机构】 | 1太原理工大学,航空航天学院； 2太原理工大学人工智能学院； 3南开大学附属眼科医院,天津医科大学眼科临床学院,天津市眼科医院,天津市眼科学与视觉科学重点实验室,天津市眼科研究所,南开大学眼科学研究院 |
| 【分 类 号】 | R |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金项目(12502355,12572350),山西省基础研究计划青年项目(202403021222060) |
圆锥角膜是一种以角膜中央或旁中央扩张变薄、失去正常弧度并向前呈锥形突起的角膜扩张性疾病,临床表现为高度近视,并伴有不规则散光、角膜瘢痕和视力受损等,是眼科临床中常见的致盲性疾病之一[1]。圆锥角膜在青少年中多发,严重影响患者的生活质量。当前治疗手段主要有硬性透氧性角膜接触镜、角膜基质内环形植入物、穿透性角膜移植或板层角膜移植,以及核黄素-紫外线A角膜交联(corneal cross-linking,CXL)[2-4]。CXL的出现为圆锥角膜及屈光术后角膜扩张等难治性角膜疾病的治疗带来新希望,显著降低了角膜移植需求[5]。本文针对圆锥角膜治疗中如何提高CXL效率的研究进展进行综述。
核黄素作为一种光敏剂在紫外线A照射下被激活,产生活性氧,诱导胶原纤维之间形成新的化学交联键,从而增强角膜的力学强度。Spoerl等[6]首先提出了Dresden交联方案,通过猪眼实验证实了交联可以提升角膜力学性能,为圆锥角膜治疗提供了新手段。之后,Wollensak等[7]对进行性圆锥角膜患者采用核黄素/紫外线交联,证实其可以有效延缓圆锥角膜进展。目前,标准Dresden方案如下:首先采用机械法或者酒精浸泡法先去除角膜上皮,随后以0.1%核黄素溶液浸润角膜30 min,再以强度为3 mW/cm2的紫外光A照射角膜表面30 min,即完成交联[8]。该方案的有效性和安全性已得到临床证实。为缩短手术时间,提高交联效率,提升患者依从性,跨上皮CXL、快速CXL、个性化CXL等改进的交联术式相继出现。
临床上,CXL通常根据角膜厚度不同来决定术中是否去除角膜上皮,主要分为去上皮法(epi-off)和跨上皮法(epi-on)两大类。目前,去上皮法是临床应用更广泛、手术效果更佳的主流术式。此外,标准Dresden交联方案通常要求角膜厚度不低于400 μm[11]。对于角膜厚度低于该安全阈值的中晚期圆锥角膜患者而言,去上皮的操作将进一步降低角膜厚度,限制了该手术的临床适应证范围。虽然跨上皮CXL可改善圆锥角膜患者的术后临床疗效,但有研究表明,其术后角膜的生物力学性能弱于去上皮CXL。这与角膜上皮细胞间紧密连接的屏障作用密切相关,该结构会阻碍核黄素向角膜基质的有效渗透[15]。此外,核黄素属于亲水性分子,而角膜上皮具有疏水性,这一理化性质的差异进一步降低了核黄素的渗透效率。而角膜基质内的核黄素浓度,将直接关系到CXL速率[16]。
目前,临床上采用的促进核黄素渗透的方法主要有:通过化学方法暂时溶解上皮细胞的脂质双分子层,增加细胞膜的通透性(如阳离子表面活性剂苯扎氯铵);或破坏细胞间的紧密连接,暂时性地“打开”上皮屏障(如螯合剂乙二胺四乙酸)[15,17-19];也可以采用物理方法(如离子导入法),通过微弱的电流驱动带正电的核黄素分子穿过带负电的角膜上皮[20],但该方法在角膜基质中形成的交联线深度较浅[21]。最近,复旦大学眼耳鼻喉科医院周行涛教授团队研发了一种新型核黄素复合纳米材料(6RF@ZIF-8),通过包裹核黄素增强其脂溶性,从而提高穿透角膜上皮的能力,有望成为新型核黄素跨上皮纳米载体[22]。但与所有化学介导方法类似,该纳米材料存在一定的细胞毒性问题。该团队同时制备了微针阵列,采用有创物理微孔方式绕过角膜上皮屏障,在实现核黄素跨上皮递送的同时,实现核黄素的精准局部靶向递送。具体而言,可根据患者角膜地形图进行精准设计,实现与局部治疗区域形状高度契合的核黄素递送,为角膜疾病个性化治疗提供了新手段[23]。此外,超声波可通过空化效应,不仅暂时可逆地打开上皮之间的紧密连接,还能减少边界阻力,可实现无创、高效、均匀、可控的核黄素渗透,对于上皮不良和薄角膜患者友好[24]。但如何平衡有效性(超声波能量)和热损伤(安全性)之间的关系,仍需进一步探索。最近,有研究团队采用飞秒激光在角膜上皮制备了微通道(深25 μm、直径2 μm,间隔50 μm),并联合离子导入技术,可实现在不损伤角膜上皮的同时,显著提升核黄素的渗透效率[25]。未来可以考虑不同促渗策略的联合使用,在保证安全的情况下,进一步提高核黄素的渗透效率。
虽然标准Dresden方案在临床上取得了很好的疗效,但整个手术过程用时超过60 min。因此,研究者尝试通过提高照射强度来缩短交联时间,即快速CXL。快速CXL主要基于本生-罗斯科互易定律(Bunsen-Roscoe law),该定律指出在总能量保持不变的前提下,调整紫外线照射强度与时间不会影响其光化学效应[26]。然而,在相同照射能量密度下,单纯提高照射强度的快速交联往往达不到标准CXL的治疗效果[27-28]。
根据Ⅱ型光化学反应机制,胶原分子之间的交联需要氧气的参与。高强度照射使角膜组织中的氧气短时间内迅速被消耗,导致氧气匮乏,从而限制交联效率。在交联过程中,补充氧气有助于促进更多单线态氧的释放,重新启动以Ⅱ型反应为主导的光化学过程,增强胶原分子之间的交联。研究显示,圆锥角膜患者接受脉冲式CXL后(如1 s开启/1 s关闭的间歇式紫外光照射),角膜曲率显著降低,裸眼视力明显提高[29]。此外,维持角膜表面富氧环境(环境氧气浓度大于90%)也是临床CXL术中常见的一种策略。通过飞秒激光制作角膜隧道并插入氧气微传感器实时监测角膜氧浓度变化发现,富氧环境可明显提高角膜基质内氧浓度,尤其是在较高照射强度下能够有效缓解氧匮乏状态,提升交联效率[30]。圆锥角膜动物实验表明,富氧环境下实施快速CXL治疗可获得更优的材料力学性能[31]。临床研究亦证实,相较于常氧快速CXL与标准CXL,富氧快速CXL在降低圆锥角膜患者角膜最大曲率、提高角膜生物力学性能方面更具优势[32]。部分圆锥角膜患者的视觉质量得到改善,角膜变平坦,同时未出现严重的副作用,交联线明显加深[33]。
除上述传统的保证充足环境氧气浓度方法之外,最近,研究者探索了解决CXL术中氧气不足问题的新技术。周行涛教授团队构建了核黄素/石墨相氮化量子点(RF@g-C3N4 QDs)纳米材料复合物,通过紫外光催化分解水的反应,可在角膜局部原位持续产氧[34]。复旦大学附属中山医院戴锦晖团队设计了一种核黄素-储氧载体微针 (O2RF@MNs),在实现核黄素靶向递送的同时,纳米材料复合物还可持续产生氧气。该方法不仅增强CXL效果,还能减轻动物角膜组织损伤,加速角膜上皮愈合[35]。这些新技术虽然在增强角膜生物力学性能方面显示了巨大的潜力,但其安全性仍需进一步验证。需要注意的是,高浓度氧气可能增强蛋白聚糖-胶原蛋白相互作用及糖胺聚糖水合作用,存在诱发CXL相关的角膜水肿、角膜混浊风险[36-37]。
圆锥角膜的发生发展过程中,主要以角膜局部抗变形能力下降为特征[38-41]。当角膜局部区域力学性能降低,而其周围组织相对正常时,该力学薄弱区组织所承受的应力会相应增大。随着病变区域角膜厚度的减少,整个角膜的应力分布更趋于不均匀,促使薄弱区发生代偿性形变,进而导致应力进一步重新分布。研究表明,驱动圆锥角膜进展的关键是角膜力学性能分布的空间差异,而非整体均一性削弱[38,42]。现行CXL对患者仅采用均一的核黄素浓度和照射强度,虽能实现角膜加固,但忽略了病变区域形状及力学性能分布的个体差异,导致术后病变区仍可能处于力学不均衡状态,存在再次凸出风险,且无法有效改善视力,使得近40%的患者最终仍需接受角膜移植手术。基于生物力学原理的个性化CXL,有望显著提高治疗效果、改善患者视力并降低致盲率。
研究人员针对如何实现个性化CXL开展了一系列积极的探索。Roy等[43]基于圆锥角膜患者的角膜地形图建立了三维有限元模型,假定角膜组织材料力学属性从边缘向角膜中央呈指数衰减以模拟圆锥角膜,并比较了均一CXL和个性化CXL下角膜的力学响应。模拟结果显示,个性化CXL可使角膜曲率减小程度更显著,据此提出紫外照射能量呈梯度分布的个性化交联有望降低圆锥角膜曲率的理念。后续临床研究采用基于角膜地形图引导的个性化CXL方案,将病变区域划分为不同同心圆或扇形区域,对各区域分别施加不同照射能量密度。结果发现,相较于均一标准交联方案及均一快速交联方案,该个性化交联方案在提升角膜生物力学性能、降低角膜曲率方面均展现出更优效果[44-48]。除通过调整不同区域照射参数实现个性化交联外,还可借助核黄素的区域性差异分布达成这一目标[23]。
目前临床上采用的各类CXL方案,无论为跨上皮型或去上皮型、标准型或快速型、均一型或个性化型,虽能提升角膜生物力学性能,延缓甚至阻止圆锥角膜进展[49],但由于不同研究采用的CXL方案存在差异,所选方案是否达到最佳治疗效果尚缺乏明确的理论指导依据,进而导致临床疗效表现不同。例如,Meta分析发现,跨上皮和去上皮术后角膜最大曲率和视觉质量等无显著差异[50]。但也有研究认为,去上皮CXL的治疗效果优于跨上皮CXL[14]。又如,照射能量密度同样会影响交联效果:当照射能量密度均设定为5.4 J/cm2时,标准CXL的角膜力学性能提升效果优于单纯快速CXL(照射功率9 mW/cm2,照射时长10 min)[28];而当快速CXL的能量密度提高至7.2 J/cm2(照射功率30 mW/cm2,照射时长4 min)时,其对角膜力学性能的改善效果则优于标准CXL方案[51]。然而,也有研究发现,两种交联方式对术后角膜形态参数的影响无显著差异,甚至标准CXL在改善视觉功能或使角膜变平方面更具优势[51-52],但快速交联能更早实现裸眼远视力的稳定性[53]。此外,近期有研究显示,圆锥角膜患者在接受标准CXL术后9年,出现了因角膜过度平坦引发远视的少见并发症[54]。这些临床疗效差异的产生可能与不同交联方案选择以及术后随访时间有关。此外,不同患者的角膜情况复杂多变(如角膜厚度、曲率、力学性能等),这使得选择最适宜的交联方案以提高疗效成为一项重要挑战。因此,建立合理的CXL效果理论预测模型,明确交联参数与交联效果之间的定量关系,对于指导临床医生选择个性化的交联方案具有重要的实际意义。
影响交联效果的因素很多,如核黄素浓度与分布、紫外线照射强度与分布、照射时间以及氧气浓度与分布等。如果直接采用实验手段综合分析各因素和交联效果之间的相互关系,不仅费时费力,过程也非常复杂,难以厘清。理论预测模型的优势在于从本质上明确上述参数之间的相互关系,便于实现参数的调整和优化,从而为精准个性化交联方案的制定提供理论依据[55]。
早期研究考虑了紫外线照射强度、核黄素浓度分布及照射时间等参数,建立了适用于核黄素/紫外线交联效果的理论预测模型[56]。之后推导出了可预测CXL安全深度和安全剂量的解析式[57-58]。但上述模型未考虑氧气扩散与消耗对交联效果的影响。为弥补这一不足,Kamaev等[59]建立了CXL过程中与氧气消耗实验结果一致的理论模型,探究了光化学反应机制在交联过程中的时间依赖性,但未对模型预测的交联结果进行实验验证,且反应机制简单,未涉及Ⅰ型反应对交联键生成的影响。此外,该研究团队还借助理论模型揭示了CXL治疗中黄素核苷酸的聚集过程,确定了低氧条件下该聚集过程对光漂白动力学的影响,为构建更完善的CXL理论模型做出了贡献[60]。Kling等[61]通过交联理论模型预测了0.1%核黄素、连续和脉冲照射,以及100%氧气对交联效果的影响,通过与实验获得的动物CXL效果比较,发现实验结果与模型预测结果基本一致。但该研究亦未考虑Ⅰ型反应对交联键生成的影响,且笼统地将细胞外基质被氧化的浓度作为衡量交联效果的指标。Seiler等[30]通过实验测量了不同光照强度下角膜不同深度的氧气浓度变化,建立了可以更准确地预测交联过程中氧气浓度变化的理论预测模型。但该模型未考虑交联机制(光化学反应中反应物与生成物之间的关系),无法通过氧气变化预测交联效果。
太原理工大学陈维毅教授研究团队在上述研究基础上,进一步考虑了核黄素和氧气在二酪氨酸(交联键)形成过程中的作用,确定了不同交联方案下的最佳核黄素浓度[62]。该模型对氧浓度变化的预测与已有实测数据具有良好一致性,其交联效果预测也与他人CXL实验结果吻合。该模型以二酪氨酸作为交联效果的表征指标,建立了二酪氨酸含量与角膜力学性能提升之间的关系。基于此模型,可通过调整参数预测不同条件下的交联效果,并针对角膜不同区域的力学性能差异,提出相应的交联方案,从而为制定个性化交联治疗提供指导。
CXL为进行性圆锥角膜及术后角膜扩张等难治性角膜疾病的治疗带来新希望。由标准CXL方案衍生的各种CXL策略,旨在提高CXL效率,并实现圆锥角膜的精准个性化治疗。目前,该领域仍面临着许多挑战:① 新型纳米材料虽然能促进核黄素渗透和氧气的原位释放,但要想实现临床应用,其长期安全性仍需更多研究予以证实。② 实现个性化交联,首先需要明确在体角膜不同区域的非线性力学性能参数,才能有的放矢。现有临床用于检测角膜生物力学性能的可视化角膜生物力学分析仪(corneal visualization Scheimpflug technology,Corvis ST),更适合临床医生用于定性判断角膜整体相对的“软硬”,而不能用于指导交联方案的制定[63]。通过计算Corvis ST吹气后形变反演计算出角膜不同区域的力学性能行为[64],结合交联效果的理论预测,将真正开启靶向圆锥角膜力学特征的个性化CXL精准治疗新篇章。③ 在圆锥角膜个性化治疗领域,除了核黄素-紫外线A交联术外,天津市眼科医院王雁教授研究团队近期研发的近红外飞秒激光双光子角膜交联术,可通过双光子吸收过程实现核黄素光激活[65-66]。该技术凭借窄脉冲宽度与高精准聚焦特性,能针对病变部位进行三维精准定位及能量可控的交联,为无创、安全、高效的个性化CXL治疗提供了重要可能。随着更多精准治疗手段的不断涌现,建立以角膜力学重塑和视功能提升为核心目标的治疗方案,将为圆锥角膜患者带来福音。
利益冲突声明：无。
作者贡献声明：王晨艳撰写论文初稿;王雁、李晓娜和陈维毅审阅全文并提出建议,同时修改全文。
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